Keynote Presentation: Discovering and Defining the Telomere Biology Disorders

Cette conférence de Sharon Savage, directrice de la branche de génétique clinique au National Cancer Institute, présente une synthèse complète des troubles de la biologie des télomères (TBD). Elle commence par rappeler le rôle des télomères dans l’intégrité chromosomique et leur raccourcissement à chaque division cellulaire. Elle explique ensuite comment des variants germinaux rares dans les gènes du complexe shelterine ou de la télomérase conduisent à des télomères anormalement courts, provoquant une insuffisance médullaire, une fibrose pulmonaire, une fibrose hépatique et une prédisposition aux cancers. Elle retrace l’historique des découvertes, depuis la dyskératose congénitale liée à l’X jusqu’à l’identification de 18 gènes impliqués. Elle présente les données de sa cohorte de 231 patients, montrant une survie médiane de 65 ans pour les formes autosomiques dominantes contre 32 ans pour les formes récessives ou liées à l’X. Elle détaille les risques de cancer, notamment le cancer de la langue, la LAM et les SMD, avec un risque multiplié par 3 à 4 par rapport à la population générale. Elle aborde les options thérapeutiques : greffe de cellules souches hématopoïétiques avec conditionnement à intensité réduite, et androgènes (danazol) qui améliorent la fonction médullaire chez environ 70% des patients. Elle discute également des mutations somatiques de sauvetage, comme les mutations du promoteur TERT, et de l’hématopoïèse clonale comme marqueur pronostique défavorable. Enfin, elle illustre par des cas cliniques l’importance du diagnostic génétique et de la surveillance adaptée.