Somatic mutations in ageing and disease

Cette conférence donnée par Peter Campbell (Wellcome Sanger Institute) lors de la conférence EMBL sur la génomique du cancer (novembre 2021) présente une analyse détaillée des mutations somatiques dans les tissus normaux et de leur impact sur le vieillissement et les maladies. L’orateur commence par introduire la notion d’arbres phylogénétiques somatiques, permettant de retracer l’histoire mutationnelle des cellules. Il montre que le fardeau mutationnel augmente linéairement avec l’âge dans tous les tissus étudiés, avec des taux variables selon les organes (15-20 mutations par cellule et par an dans le sang, 40-50 dans le côlon). Une découverte majeure est la richesse de la sélection positive dans les tissus normaux : par exemple, dans l’œsophage, 50 à 80 % des cellules possèdent au moins une mutation driver à 60-70 ans. L’étude détaillée de la moelle osseuse (3 500 génomes de colonies issues de cellules souches hématopoïétiques) révèle que la diversité clonale chute brutalement après 70 ans, avec une oligoclonalité marquée (30-60 % des cellules sanguines dérivent de 10 à 20 clones) souvent sans mutation driver connue. Des modèles de simulation suggèrent que ce phénomène est une conséquence directe du taux constant de mutations et de sélection positive agissant dès l’acquisition des mutations. Dans le foie, l’étude de 1 590 génomes de patients atteints de cirrhose révèle des mutations convergentes dans des gènes métaboliques (FOXO1, CIDEB, GPAM) qui confèrent un avantage sélectif spécifique au foie malade, en conférant une résistance à l’insuline ou en modifiant le métabolisme des lipides. Ces mutations ne sont pas retrouvées dans le foie sain ni dans le carcinome hépatocellulaire, suggérant un rôle dans la pathogenèse de la cirrhose indépendamment du cancer. En conclusion, l’orateur souligne que la sélection positive dans les tissus normaux a des conséquences au-delà du cancer, notamment dans les maladies chroniques et le vieillissement.